Das gesamte Gebiet der Sprachfamilie reicht von Alaska im Norden bis zum US-Bundesstaat New Mexico im Süden. In der sprachlichen Klassifikation unterscheidet die Wissenschaft die Na-Dené-Sprachen nach den vier untergeordneten Sprachgruppen Athapaskisch / Athabaskisch, Eyak, Tlingit und Haida.
Die größte der Na-Dené-Sprachen stellen die athapaskischen Sprachen mit rund 40 Sprachen und zirka 180.000 Sprechern dar. Während die Sprachen der Familien Athapaskisch, Haida (heute jedoch mehrheitlich als isolierte Sprache eingeordnet) und Tlingit noch bestehen, ist die Sprachgruppe der Eyak bereits ausgestorben.
Die sprecherreichste und wohl auch bekannteste Sprache der Sprachfamilie der Na-Dené Sprachen ist das Navaho / Navajo mit rund 15.000 Sprechern im gleichnamigen Volk im südwestlichen Nordamerika. Eine enge Verwandtschaft mit dem Navaho weisen die Dialekte des ebenfalls bekannten Apache auf. Beide Sprachen zählen zur Na-Dené-Sprachen der athapaskischen Sprachen und in dieser Gruppe schließlich zu den Apache-Sprachen.